Нарушения липидного обмена и атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания. Актуальность проблемы

Российская Федерация относится к группе стран с очень высоким уровнем смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно шкалам SCORE2 и SCORE2-ОР в Российской Федерации практически все лица в возрасте старше 55-ти лет, за исключением некурящих женщин и мужчин с нормальным артериальным давлением и невысоким уровнем холестерина, а также практически все курящие в возрасте старше 40 лет находятся в группе высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений в течение 10-ти летнего периода.

Болезни системы кровообращения занимают первое место среди причин смертности в Российской Федерации. По данным Росстата, среди болезней системы кpовообращения, приводящих к летальным исходам, наибольшая доля приходится на ишемическую болезнь сердца [3]. В свою очередь, среди факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ишемической болезни сердца, большую роль играет гиперлипидемия, которая в настоящее время имеет характер эпидемии. Так, в рамках доклада на Российском национальном конгрессе кардиологов 2025 г. профессор Ежов М.В. отметил, что «каждый второй взрослый в России имеет гиперхолестеринемию, каждый третий – гипертриглицеридемию, каждый пятый – гиперлипопротеидемию (а)» [4]. Недаром на Российском национальном конгрессе кардиологов ежегодно нарушениям липидного обмена уделяется большое внимание, а в 2025 г. данной проблематике было посвящено сразу несколько симпозиумов [15].

Учитывая важность гиперлипидемии как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений, повышение уровня ХС-ЛНП более 4,9 ммоль/л, даже при условии отсутствия иных факторов риска, согласно действующим клиническим рекомендациям сразу позволяет отнести пациента к группе высокого риска. [1]

Также в опубликованном в 2025 г. обновлении к клиническим рекомендациям Европейского кардиологического общества по дислипидемиям отражено, что профилактическая гиполипидемическая терапия не только абсолютно показана лицам без установленных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний в случае отнесения их к категориям высокого и очень высокого риска (класс рекомендаций I, уровень доказательности А), но и должна быть рассмотрена при сохранении повышенного уровня ХС-ЛНП на фоне коррекции образа жизни пациентам низкого и умеренного риска. При этом повышенным считается уровень ХС-ЛПНП 2,6 ммоль/л и более для лиц умеренного риска, и 3,0 ммоль/л и более для лиц низкого риска (класс рекомендаций IIа, уровень доказательности А). [5]

Широкое распространение в популяции имеет не только дислипидемия, но и атеросклеротическое поражение артериального русла, причем даже среди лиц, относящихся к категории низкого сердечно-сосудистого риска.

Так, в исследовании АТЕРОГЕН-Иваново было показано, что более половины мужчин и около 40% женщин, относящихся к категории низкого сердечно-сосудистого риска, имеют хотя бы одну атеросклеротическую бляшку в сонных или бедренных артериях. [6]

В результате многочисленных исследований были определены целевые уровни липидов крови, которые необходимо достичь для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов разных категорий риска. Однако, целевые уровни липидов – понятие, которое не всегда понятно пациентам, особенно с учетом того, что зачастую референсные значения лабораториий отличаются от целевых уровней, прописанных в клинических рекомендациях. Пациенту необходимо объяснить, что целевой уровень — уровень определенного показателя, различный для разных групп пациентов с тем или иным заболеванием, достижение которого в процессе лечения позволяет добиться наиболее благоприятного соотношения польза/риск, где под пользой понимается снижение сердечно-сосудистого риска, а под риском – риск развития неблагоприятных эффектов [1].

Дислипидемии. Определение, фенотипы. Транспортные формы липидов крови

Дислипидемии — состояния, когда концентрации липидов и липопротеидов крови выходят за пределы нормы [1].

Липиды – это разнородная группа гидрофобных биологических соединений.

Липиды крови, определение уровня которых необходимо для предположения о наличии или отсутствии нарушений липидного обмена у конкретного пациента, представлены холестерином и триглицеридами.

Триглицериды (или триацилглицеролы) – это сложные эфиры трёхатомного спирта глицерола и жирных кислот, состав которых может различаться. В норме триглицериды запасаются в жировых клетках и используются в качестве источника энергии при голодании [11], однако при повышении их уровня в крови увеличиваются риски различных заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых, стеатоза печени и стеатогепатита и т.д. Повышение уровня триглицеридов в крови может быть обусловлено различными причинами, в том числе избыточным питанием, сахарным диабетом.

Холестерин (холестерол) – это стероид биологического происхождения, синтезируемый в организме животных, в том числе человека. У человека основным местом синтеза холестерина является печень. Холестерин в норме всегда присутствует в организме животных, так как входит в состав клеточных мембран, участвует в синтезе стероидных гормонов, образовании желчных кислот, однако повышение уровня холестерина увеличивает риски развития сердечно-сосудистой патологии.

Уровень холестерина может повышаться как вследствие обратимых причин, например, при избыточном потреблении холестерина с пищей, при стрессе (в результате влияния катехоламинов), при холестазе, при гипотиреозе, так и вследствие генетической предрасположенности, что характерно для семейной гиперхолестеринемии. Зачастую повышение холестерина крови носит полигенный характер и обусловлено сочетанием необратимых (наследственных) и обратимых факторов [1].

Понятия «Плохой» и «Хороший» холестерин

«Плохой» и «хороший» холестерин, как зачастую пациенты называют холестерин липопротеидов низкой и высокой плотности соответственно, на самом деле представляют собой не отдельно взятые молекулы холестерина, а различные транспортные формы липидов крови – липопротеиды.

Липопротеиды

Структура липопротеидов представлена гидрофобным ядром и гидрофильной поверхностью. Гидрофильный слой образован белками (апопротеинами), а также фосфолипидами и холестеролом, гидрофильные группы которых обращены к поверхности липопротеида, а гидрофобные группы — к ядру, в котором, в свою очередь, находятся транспортируемые липиды. Апопротеины, помимо участия в формировании структуры липопротеидов, выступают в роли ферментов или активаторов ферментов, действующих на липопротеины, а также, взаимодействуя с рецепторами на поверхности клеток, определяют, какими тканями будет захватываться данный тип липопротеидов.

Для клинической практики имеют значение следующие транспортные формы липидов крови [11, 12]:

• Хиломикроны (ХМ) – самые крупные частицы среди транспортных форм липидов, выполняющие функцию переноса экзогенных жиров, всосавшихся в кишечнике, к органам и тканям. Их состав на 2% представлен белками и на 98% липидами. Важно знать, что уровень хиломикронов в крови временно (на 9-12 часов) повышается после употребления пищи, особенно богатой жирами, поэтому в случаях, когда пациенты сдают анализы крови не натощак, в результатах лабораторного исследования можно увидеть термин «липемия» - повышенное содержание липидов в крови, что может приводить к ошибочным результатам лабораторной диагностики.
• Липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) или пре-b-липопротеиды – транспортная форма липидов, обеспечивающая перенос синтезируемых печенью липидов в ткани. Их состав на 10 % представлен белками и на 90% липидами.
• Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) или b-липопротеиды в своем составе содержат 22-25 % белка и 75-78% липидов, среди которых преобладает холестерин. ЛПНП образуются из ЛПОНП под действием липопротеин-липазы и обеспечивают отдачу холестерина клеткам, в том числе способствуя накоплению его в сосудистой стенке. В связи с этим повышение уровня ЛПНП в крови способствует атеросклеротическому поражению артериального русла. 
• Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) или a-липопротеиды. Соотношение белка и липидов в составе данных липопротеидов составляет приблизительно 1:1. За счет сравнительно невысокого содержания липидного компонента ЛПВП разгружают клетки от избытка холестерина, в связи с чем препятствуют развитию атеросклероза.

Характеристики и схематические изображения перечисленных липопротеидов представлены в таблице:

Таблица. Характеристика липопротеидов. [Адаптировано из источников 8, 13] Сокращения: ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности; ЛПНП – липопротеиды низкой плотности; ЛПВП – липопротеиды высокой плотности.

Фенотипы дислипидемий

Лабораторное определение уровня липопротеидов крови у пациентов с повышением уровня общего холестерина и/или триглицеридов крови необходимо для определения фенотипа дислипидемии с целью оценки потенциальных рисков, а также подбора оптимальной гиполипидемической терапии.

В таблице представлена классификация дислипидемий, представленная в действующих клинических рекомендациях [1]:

Наиболее атерогенными типами дислипидемий являются гиперлипидемии IIa и IIb типов, а также III типа. К менее атерогенным относятся IV и V типы гиперлипидемий [1].

Патогенез атеросклероза [адаптировано из источника 8]

Для понимания важности как можно более раннего начала гиполипидемической терапии необходимо понимать механизмы развития атеросклероза.

Первичным фактором, способствующим локальному атеросклеротическому поражению сосудов, является дисфункция эндотелия, развитию которой, в свою очередь, способствуют такие повреждающие факторы, как гиперхолестеринемия, гипергликемия, артериальная гипертония, повышение уровня воспалительных маркеров (С-реактивного белка), гомоцистеина, токсинов.

Дисфункция эндотелия заключается в нарушении целостности поверхностного слоя гликопротеидов эндотелиальных клеток (гликокаликса), апоптозе эндотелиоцитов, уменьшении плотности межклеточных контактов, в результате чего во внутренней оболочке сосудов формируются дефекты, и проницаемость эндотелия повышается. Поэтому, если в норме крупные молекулы липопротеидов не способны проникнуть в сосудистую стенку, то при наличии эндотелиальной дисфункции, особенно в условиях гиперхолестеринемии, происходит проникновение ЛПНП, ЛПОНП и Лп(а) в интиму. В условиях наличия факторов сердечно-сосудистого риска, наряду с развитием эндотелиальной дисфункции повышается продукция мощных оксидантов, таких как активные формы кислорода и пероксинитрит, которые окисляют проникшие в сосудистую стенку ЛПНП.

В области поврежденного эндотелия накапливаются лейкоциты, в том числе моноциты, которые при проникновении в сосудистую стенку трансформируются в макрофаги и фагоцитируют окисленные липопротеиды. Однако, вследствие неспособности макрофагов к лизису окисленных липопротеидов, происходит накопление последних с превращением макрофагов в так называемые пенистые клетки. В результате неспособности пенистых клеток к миграции происходит их накопление в интиме с формированием ядра атеросклеротической бляшки.

В результате увеличения синтеза провоспалительных цитокинов, в области бляшки одновременно с вышеописанными процессами происходит активация макрофагов по альтернативному пути, и активированные макрофаги, в свою очередь, стимулируют пролиферацию фибробластов, способствуя образованию фиброзной ткани в области атеросклеротической бляшки.

Чем больше липидное ядро и меньше фиброзной ткани в покрышке атеросклеротической бляшки, тем она менее стабильна и, следовательно, более подвержена повреждению, что повышает риски сердечно-сосудистых осложнений.

Лечение при нарушениях липидного обмена

До конца 80-х годов ХХ-го века пациентам, страдающим от атеросклеротических заболеваний, не было доступно не только высокотехнологичное лечение, как, например, стентирование коронарных артерий, но даже широко распространенная сейчас гиполипидемическая терапия.

Так, стентирование было впервые выполнено в 1986 году, а первый статин (Ловастатин) появился на мировом рынке несколько позднее - в 1987 г. Причем если бы не энтузиазм ученого Akira Endo [7], продолжавшего поиск ингибиторов синтеза холестерина, тогда как многие компании отказались от этой идеи, учитывая токсичность ранее открытых молекул, появление эффективных гиполипидемических препаратов было бы отсрочено на неопределенное время. С тех пор прошло почти 40 лет, медицинская наука и практика шагнули далеко вперед, в том числе по результатам многочисленных крупных исследований были определены и в последующем уточнены и дополнительно снижены целевые уровни липидов крови, достижение которых необходимо для снижения сердечно-сосудистого риска. В условиях новых реалий, когда статинотерапии зачастую оказывается недостаточно для достижения целевых уровней липидов крови, на рынке появлялись новые гиполипидемические препараты, в том числе дорогостоящие инъекционные лекарства, однако до 2020 года не было зарегистрировано ни одного нового класса гиполипидемических средств, которые бы подавляли синтез холестерина, то есть влияли бы на основную причину повышения уровня холестерина крови. Это являлось проблемой для ряда пациентов, особенно не переносящих статины. Итак, в 2020 г. FDA зарегистрировало принципиально новый пероральный гиполипидемический препарат - бемпедоевую кислоту, снижающую уровень холестерина крови за счет подавления более раннего (чем тот, на который влияют статины) этапа синтеза холестерина - реакции, катализируемой АТФ-цитратлиазой.

Для облегчения понимания механизмов действия гиполипидемических препаратов ниже представлена схема последовательных биохимических реакций пути синтеза холестерина, в том числе указаны фермент АТФ-цитратлиаза, функция которого блокируется бемпедоевой кислотой, и фермент ГМК-КоА-редуктаза, функция которого подавляется статинами.

Рис. Путь синтеза холестерина. [Адаптировано из источника 11]

Препараты, применяемые при нарушениях липидного обмена

Гиполипидемические препараты в зависимости от преобладающего эффекта могут быть разделены на следующие группы:

А) Препараты, воздействующие в основном на уровень холестерина липопротеидов низкой плотности и общего холестерина:

I. Статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) – снижают синтез холестерина за счет блокирования реакции превращения 3-гидрокси-3метилглутарилкоэнзим А в мевалоновую кислоту в пути синтеза холестерина.

II. Бемпедоевая кислота (ингибитор АТФ-цитратлиазы) – подавляет синтез холестерина и снижает ХС-ЛПНП путем ингибирования превращения цитрата в оксалоацетат и ацетил-КоА в пути синтеза холестерина.

III. Эзетимиб (ингибитор белка Нимана-Пика C1L1) – снижает всасывание холестерина из кишечника, вследствие чего уменьшается запас холестерина в печени и, соответственно, увеличивается его захват печенью из крови.

IV. Ингибиторы пропротеин-субтилизин/кексин подобной конвертазы 9 типа (иPCSK9) – снижают уровень ХС-ЛПНП за счет увеличения количества рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов и увеличения захвата ХС-ЛПНП из плазмы крови

Б) Препараты, воздействующие в основном на уровень триглицеридов:

I. Фибраты (производные фиброевой кислоты, в РФ зарегистрирован только Фенофибрат) – активаторы α-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (РАПП-альфа). Усиливают липолиз и выведение из плазмы липопротеидов с высокой концентрацией триглицеридов путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза апопротеина СIII. Также усиливают синтез апопротеинов АI и AII, входящих в состав ЛПВП.

II. Омега 3-ПНЖК (полиненасыщенные жирные кислоты) – снижают синтез триглицеридов в печени.

До недавнего времени в Российской Федерации гиполипидемические препараты, преимущественно влияющие на уровень общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, помимо широко распространенных статинов, были представлены эзетимибом, который в монотерапии снижает уровень ХС-ЛПНП на 15–22% [7], а также дорогостоящими препаратами (стоимость лечения более 100 тыс. р/год – расчет произведен с учетом стоимости препаратов, представленной на сайте Ютека), такими как алирокумаб, эволокумаб, инклисиран, недоступными большинству пациентов.

Учитывая непереносимость оптимальной (40-80 мг для Аторвастатина и 20-40 мг для Розувастатина) статинотерапии некоторыми пациентами, в ряде случаев возникает необходимость снижения доз препаратов, что, в свою очередь, приводит к снижению эффективности профилактики сердечнососудистых осложнений. Так как на фоне умеренной терапии статинами процент снижения уровня ХС-ЛНП составляет около 30 % [7], что является недостаточным согласно российским клиническим рекомендациям, требующим снижения уровня ХС-ЛНП на 50% и более от исходного уровня. При этом добавление к терапии эзетимиба, позволяющее дополнительно снизить уровень ХС ЛНП на 15-20% [7], как показывает клиническая практика, достаточно часто не позволяет достичь целевых значений липидограммы.

В 2024 г. в Российской Федерации зарегистрирован препарат Бемпедоевая кислота (торговое название – Липлесс МФ), который может применяться как в монотерапии (например, при непереносимости статинов), так и в сочетании с другими гиполипидемическими препаратами (например, в комбинации со статинами при недостижении целевых показателей липидов плазмы) [9].

Комбинация бемпедоевой кислоты со статином позволяет снизить ХС-ЛНП на 60%, комбинация бемпедоевой кислоты с эзетимибом на 40%, а ожидаемый процент снижения ХС-ЛНП на фоне применения трехкомпонентной комбинации (бемпедоевая кислота + статин + эзетимиб) составляет порядка 70% [7].

Бемпедоевая кислота

Бемпедоевая кислота – первый препарат среди пероральных гиполипидемических средств, подавляющих синтез холестерина, не относящийся к группе статинов и не вызывающий характерных для статинов побочных эффектов со стороны мышечной системы.

Бемпедоевая кислота является пролекарством, а активирующий фермент (ацил-КоА-синтетаза-1 с очень длинной цепью) не экспрессируется в скелетных мышцах, в связи с чем побочные эффекты со стороны мышечной системы при лечении бемпедоевой кислотой практически отсутствуют – их количество сопоставимо с тем, которое наблюдается на фоне приема плацебо [5].

Механизм действия бемпедоевой кислоты [адаптировано из источника 14]

Механизм действия Бемпедоевой кислоты (ETC-1002) основан на ингибировании АТФ-цитратлиазы. АТФ-цитратлиаза обеспечивает синтез ацетил-КоА из цитрата – реакцию, входящую в метаболический путь биосинтеза холестерина и расположенную на две ступени выше, чем та, которую ингибируют статины. Соответственно, блокируя АТФ-цитратлиазу, бемпедоевая кислота способствует снижению синтеза холестерина, что в свою очередь приводит к увеличению количества рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на гепатоцитах, повышению захвата ЛПНП из крови и снижению уровня липидов крови.

Бемпедоевая кислота (Липлесс® МФ). Показания к применению [9]

• Препарат Липлесс® МФ показан для лечения взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) или смешанной дислипидемией в качестве дополнения к диете:

- в комбинации с ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А редуктазы (статинами) или статинами, применяемыми совместно с другими гиполипидемическими препаратами у пациентов, не способных достичь целевого уровня ХС-ЛПНП с помощью максимально переносимой дозы статина;

- в виде монотерапии или в сочетании с другими гиполипидемическими препаратами у пациентов с непереносимостью статинов или у пациентов, которым они противопоказаны.

• Препарат Липлесс® МФ показан к применению у взрослых пациентов с установленным или высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза для уменьшения сердечно-сосудистого риска за счёт снижения уровня ХС-ЛПНП (в качестве дополнения к коррекции других факторов риска):

- у пациентов, получающих максимально переносимую дозу статина, в комбинации с эзетимибом или без него;

- у пациентов с непереносимостью статинов, или которым статины противопоказаны, в виде монотерапии или в сочетании с эзетимибом.

Бемпедоевая кислота в клинических рекомендациях

Таблица. Рекомендации по липидснижающей терапии у пациентов с хроническим коронарным синдромом [16]

Источники:

1. Клинические рекомендации МЗ РФ «Нарушения липидного обмена» https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/752_1 (дата обращения 13.10.25.)

2. Клинические рекомендации МЗ РФ «Артериальная гипертензия у взрослых» https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/62_3 (дата обращения 13.10.25.)

3. Здравоохранение в России. 2023: Стат.сб./Росстат. - М., З-46 2023. – 179 с. https://youthlib.mirea.ru/ru/resource/6229 (дата обращения 13.10.25.)

4. Российский национальный конгресс кардиологов. Симпозиум «Кардиогамбит: открывая новые горизонты в лечении гиперурикемии и дислипидемии». https://vkvideo.ru/video-42095262_456241041 (дата обращения 13.10.25.)

5. Фокусное обновление (2025 г.) рекомендаций ESC/EAS по дислипидемии 2019 г.

https://www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Focused-Update-on-Dyslipidaemias# (дата обращения 13.10.25)

6.Ершова А. И., Балахонова Т. В., Мешков А. Н., Куценко В. А., Яровая Е. Б., Шальнова С. А., Лищенко Н. Е., Новикова А. С., Александрова Е. Л., Шутемова Е. А., Белова О. А., Рачкова С. А., Бойцов С. А., Драпкина О. М. Распространенность атеросклероза сонных и бедренных артерий среди населения Ивановской области: исследование АТЕРОГЕН-Иваново. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(5):2994. doi:10.15829/1728-8800-2021-2994 https://cardiovascular.elpub.ru/jour/article/view/2994/2327

7. Гиполипидемическая терапия. Учебное пособие / И.В. Сергиенко, Н.С. Курочкина, Ю.А. Прус, Д.Н. Нозадзе, А.А. Аншелес, М.В. Ежов, М.Ю. Зубарева. М.: ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России, 2024. – 48 с.

8. Дислипидемии, атеросклероз и ишемическая болезнь сердца генетика, патогенез, фенотипы, диагностика, терапия, коморбидность / И.В. Сергиенко, А.А. Аншелес, В.В. Кухарчук. Издание четвертое, переработанное и дополненное, Москва, 2020. – 298 с.

9. Инструкция к препарату Липлесс МФ file:///C:/Users/primak/Downloads/%D0%9B%D0%92%20%D0%9B%D0%B8%D0%BF%D0%BB%D0%B5%D1%81%D1%81.pdf (дата обращения 13.10.25.)

10. Блохина А. В., Ершова А. И., Мешков А. Н., Ахмеджанов Н. М., Иванова А. А., Гусейнова К. А., Сметнев С. А., Литинская О.А., Бойцов С.А., Драпкина О.М. Гиполипидемическая терапия: современные возможности и  реальная клиническая практика. Кардиоваскулярная терапия и  профилактика. 2022;21(8):3369. doi:10.15829/1728-8800-2022-3369. EDN UKWVDV

11. Биохимия : учебник / под ред. Е. С. Северина. — 5-е изд., испр. и доп. — М. : ГЭОТАРМ едиа, 2019. — 768 с. : ил.

12. Основные разделы биохимии. Краткий курс. Часть I : учебное пособие для студентов / И. Э. Егорова, А. И. Суслова, В. И. Бахтаирова ; ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России, Кафедра химии и биохимии. – Иркутск : ИГМУ, 2019. – 138 с.

13. Схематическое изображение видов липопротеинов. Большая Российская энциклопедия. https://bigenc.ru/c/lipoproteidy-i-transport-lipidov-v-razvitii-serdechno-sosudistykh-zabolevanii-b17c9d

14. Мазеркина И.А., Букатина Т.М., Александрова Т.В. Эффективность и безопасность бемпедоевой кислоты как нового гиполипидемического средства. Безопасность и риск фармакотерапии. 2023;11(3):292–302. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2023-11-3-292-302 (дата обращения 13.10.25.)

15. Ссылка на видеозаписи Национального конгресса кардиологов https://vkvideo.ru/playlist/-42095262_54 (дата обращения 13.10.25.)

16. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes https://www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Chronic-Coronary-Syndromes (дата обращения 13.10.25.)